Franz Defregger wurde als zweiter Sohn des wohlhabenden Bauern Michael Defregger am 30. April 1835 auf dem Ederhof zu Stronach in Tirol geboren. Er war einer der bekanntesten östereichisch-bayerischen Genre- und Historienmaler der Münchner Schule.
Nach dem frühen Tod seines Vaters verkaufte er den geerbten Hof der Familie um seine Geschwister auszuzahlen und selbst nach Amerika auszuwandern. Dieser Plan erwies sich jedoch als undurchführbar und Franz geht nach Innsbruck wo er 1860 bei dem Bildhauer und Professor Michael Stolz an der Innsbrucker Gewerbeschule eine Lehre als Bildschnitzer beginnt.
Sein Lehrer erkennt seine außergewöhnliche Begabung, arrangiert ein Treffen mit Karl Theodor von Ploty und Defregger bleibt in München und besucht die Vorbereitungsklasse an der Königlichen Kunstgewerbeschule bei Hermann Dyck. Er besteht die Aufnahmeprüfung an der Akademie der Bildenden Künste und wechselt im Herbst 1861 in die Malklasse von Hermann Anschütz.
Seine erste Studienreise führt Franz Defregger 1863 für längere Zeit nach Paris. Er studiert an der Ecole des beaux-art und bildet sich autodidaktisch in den Pariser Museen, Kunstsammlungen und Ateliers weiter. Er kehrt im Juli 1865 nach München zurück und wird von 1867 bis 1870 zusammen mit Hans Makart und Gabriel von Max Mitarbeiter im Atelier des Historienmalers Piloty.
Die Gemälde des Tiroler Malers ,Porträts vorwiegend von Verwandten und Bekannten, Motive aus dem bäuerlichen Alltagsleben und dramatische Szenen aus dem Tiroler Volksaufstand von 1809 wurden schon bald zu einem großen Publikumserfolg. Defregger wird 1878 zum Professor für Historienmalerei in der Komponierklasse der Münchener Akademie ernannt und sollte dieses Amt bis 1910 innebehalten.
Zu seinen Schülern an der Akademie, an der er bis 1910 unterrichtete, gehörten unter anderen auch Lovis Corinth, Hugo Engl und die Grödner Josef Moroder Lusenberg und Hans Perathoner. Auch die Zusammenarbeit in seinem Atelier mit Rudolf Epp gestaltete sich recht erfolgreich.
1880 lässt er sich von dem Architekten Georg von Haubenrisser eine repräsentative Villa , das „Defregger Haus“,in der Königinstraße in München erbauen, die schon bald zum gesellschaftlichen Treffpunkt, nicht nur für Künstler wird. Auf seinem Wohnsitz in Bozen hält er sich zweimal im Jahr zur Erholung und zum Zeichnen auf.
Er erhält 1883 den Verdienstorden der Bayerischen Krone und wird damit in den Ritterstand erhoben. Neben zahlreicher Auszeichnungen und Preisen wurden 1906 Defreggers Werke, der sich dem Stil der Münchner Schule verpflichtet fühlte, auf der Jahrhundertausstellung deutscher Kunst in Berlin gewürdigt.
Defregger bleibt bis zu zu seinem Tode seinen realistischen Darstellungen im Stil der Historienmalerei treu und kann sich nicht mit der moderne Malerei anfreunden. Er stirbt am 2.Januar 1921 im Alter von 85 Jahren in seinem Haus in München und wird auf dem Münchner Nordfriedhof in der Familiengruft beigesetzt.